Kleopatra von Makedonien war die Schwester Alexanders des Großen und spielte eine wichtige Rolle während der Diadochenkriege.
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Sie war die Tochter von Philipp und Olympias, somit eine Vollschwester des Alexander. In dem makedonischen Königshaus gab es eine weitere Kleopatra, eine Nebenfrau des Philipp, mit der man sie nicht verwechseln darf.
Ihr Geburtsdatum wird von antiken Historikern nicht erwähnt; sie soll jedoch kurz nach Alexander geboren worden sein. Olympias ließ sie, ebenso wie ihre Söhne, unterrichten und lesen und schreiben lernen. Weiteres ist aus ihrer Kindheit nicht bekannt.
336 heiratete Kleopatra Alexander von Epirus. Er war der Bruder von Olympias, somit ihr Onkel. Olympias hatte sehr darauf beharrt, dass diese Hochzeit zustande käme. Während der Feierlichkeiten wurde Philipp von Pausanias ermordet.
Nachdem Olympias sich in Makedonien als Pro-Regentin in Alexanders Abwesenheit nicht durchsetzen konnte, schloß sie sich dem Haushalt ihrer Tochter in Epirus an. Kleopatra war Regentin von Epirus, während ihr Mann sich im Krieg befand. Diese Herrschaft wurde ihr jedoch von ihrer Mutter aus den Händen genommen, die sie nach Makedonien schickte, damit Kleopatra sich für Olympias einsetzte. In ihrer Abwesenheit fungierte Olympias als Regentin für ihren Bruder bzw. ihren abwesenden Schwiegersohn.
Nach dem Tod von Alexander heiratete sie 330 v. Chr. Leonnatus.
Nach dessen Tod geriet sie in die Intrigenkämpfe der Diadochen und wurde ermordet.
Nach dem Tod Alexanders und dem Tod bzw. der Ermordung der Männer des Königshauses (Alexander Arrhidaios, Alexander IV. und Herkules) war Kleopatra als Vollschwester des Alexander die einzige Vertreterin der Blutlinie und somit die ideale Möglichkeit auf Legitimation von Alexanders Nachfolge. Es gab noch eine weitere Verwandte, Thessalonike, die Frau des Kassandros, die jedoch nur eine Halbschwester des Alexander war.
Als erster warb Perdikkas um Kleopatras Hand, der schon vorher Bestrebungen zur Alleinherrschaft gezeigt hatte. Nach dessen Tod bemühten sich alle Diadochen um Kleopatra. Sie entschied sich schließlich, Ptolemaios zu heiraten und bereitete ihre Reise nach Ägypten vor. Ob sie sich verliebt hatte, sie als gebildete Frau die politischen Vorteile erkannt hatte oder ihn für den geeignetesten Beschützer hielt (besonders nach Perdikkas' Tod könnte sie sich bedroht gefühlt haben) ist nicht überliefert.
Bei dem Versuch, Sardes zu verlassen, wurde sie von dem dortigen Statthalter zurückgehalten - auf Befehl von Antigonos Monophtalmos, dem als Reichsverweser von Makedonien ihre Heiratsabsichten nicht gefielen. Sie wurde schließlich von einigen Sklavinnen ermordet, was sicher auch auf Antigonos zurückgeht. Um seine Einmischung zu vertuschen ließ er die Sklavinnen hinrichten und organisierte ein prächtiges Begräbnis für Kleopatra.