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Non-Hodgkin-Lymphom

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Unter dem Sammelbegriff Non-Hodgkin-Lymphome (NHLs) werden alle malignen Lymphome zusammengefasst, die nicht die Diagnosekriterien des Morbus Hodgkin erfüllen. Diese Zusammenfassung hat im wesentlichen historische Gründe. Die Erkrankungen, die unter diesem Oberbegriff zusammengefasst werden, sind sehr heterogen. Das gilt sowohl für die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen, die immunologischen Charakteristika als auch die klinischen Erscheinungsformen. Dementsprechend sieht auch die Behandlung der NHLs sehr unterschiedlich aus. Grundsätzlich werden die NHL in eine B- (ca 80 % aller NHL) und eine T-Klasse (20%) unterteilt, welche sich danach richtet, ob das NHL von B-lymphatischen oder T-lymphatischen Zellen ausgeht.

Ursachen

Grundsätzlich lässt sich sagen, dass einem NHL immer die ungehemmte Teilung von Lymphozyten bei gleichzeitigem Ausbleiben der Apoptose der überzähligen Zellen zu Grunde liegt. Die Folge ist, dass die Masse und Zahl der entsprechenden Lymphozyten immer mehr zunimmt und somit andere Zellen verdrängt werden.

Die Pathogenese der Non-Hodgkin-Lymphome ist noch nicht vollständig verstanden. Als angeborener Gendefekt tritt das NHL vor allem beim Wiskott-Aldrich-Syndrom auf. Beim Großteil der Erkrankungsfälle sind jedoch erworbene genetische Veränderungen entscheidend für die Entstehung des Lymphoms, vererbt werden kann das NHL in diesen Fällen nicht. Es gibt jedoch einige Risikofaktoren, die eine genetische Prädisposition ergänzen und somit ein Lymphom in seiner Entstehung begünstigen können. Hierzu zählen bspw. eine Strahlenexposition oder eine Immunsuppression durch Zytostatika (z.B. im Rahmen der Behandlung einer anderen malignen Erkrankung). Auch eine Autoimmunerkrankung (z.B. Sjögren-Syndrom) oder Infektion mit HIV kann begünstigend auf den Ausbruch eines NHL wirken.

Des Weiteren gibt es Viren und Bakterien die die Entstehung eines NHL begünstigen, siehe unten.

Genetische Veränderungen

Mittlerweile sind eine Vielzahl von genetischen Veränderungen identifiziert worden, die teilweise von diagnostischer Bedeutung sind, wenn um die genaue Klassifikation des NHL geht. Typisch sind bestimmte Chromosomentranslokationen:

• t(8;14)(q24;q32) - typischerweise bei Burkitt-Lymphom, diffus-großzelligem B-NHL, selten Multiples Myelom
• t(11;14)(q13;q32) - typisch für das Mantelzelllymphom, gelegentlich Multiples Myelom oder chronische lymphatische Leukämie
• t(14;18)(q32;q21) - typisch für das follikuläre Lymphom

Durch diese Chromosomentranslokationen geraten bestimmte Onkogene außer Kontrolle, was sicher einen entscheidenenden Schritt bei der malignen Transformation der betroffenen Zelle darstellt.

Onkogene Viren und Bakterien

Bei einigen NHL-Subtypen ist eine Beteiligung von bestimmten Viren und Bakterien an der Entstehung gesichert:

Viren:

• Epstein-Barr-Virus (EBV): (endemisches) Burkitt-Lymphom, aggressives T-/NK-Zell-Lymphom, lymphomatoide Granulomatose,
• Humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ I (HTLV-I): adultes (endemisches) T-Zell-Lymphom/Leukämie
• Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8): Lymphom seröser Körperhöhlen (primary effusion lymphoma)

Bakterien:

• Helicobacter pylori (HP): Eine langjährige Infektion mit HP kann die Entstehung eines niedrig malignen NHL der Lymphknoten des Magens führen (MALT-Lymphom).

Insgesamt handelt es sich dabei jedoch um einen relativ kleinen Anteil aller NHLs, bei dem Viren oder Bakterien eine gesicherte Rolle spielen.

Umweltfaktoren

Eine Fallstudie aus Schweden legt nahe, dass Pestizide ein möglicher Auslöser für die Entwicklung des Non-Hodgkin-Lymphoms sein können. Näheres zu dieser Studie: [2]. Durch das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit wurde eine epidemiologische Fall-Kontroll-Studie zur Ätiologie von Lymphomen in Auftrag gegeben. Diese sehr detaillierte und sorgfältig durchgeführte Studie ist im Internet abrufbar: [3]

Epidemiologie

Relative Häufigkeit der NHLs nach den Ergebnissen der International Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Study [1]

Die gegenwärtige Inzidenz liegt bei 5 - 10 Erkrankungsfällen auf 100.000 Einwohner pro Jahr - die Tendenz ist gegenwärtig steigend. Männer sind vom NHL in etwa 1,5 Mal öfter betroffen als Frauen. Das NHL ist hauptsächlich eine Erkrankung des Jugendalters (ersten beiden Lebensjahrzehnte; hauptsächlich lymphoblastische NHL) und des höheren Alters. AIDS-Patienten haben eine bis zu 1.000fach erhöhte Inzidenz an NHL.

Symptome

1. meist nicht schmerzhafte ("indolente") Lymphknotenvergrößerungen ("Lymphadenopathie")
2. Leistungsminderung, Müdigkeit
3. evtl. sogenannte "B-Symptomatik" ( Fieber >38°C, Nachtschweiß, ungewollter Gewichtsverlust > 10% in 6 Monaten)
4. Infektneigung und Infektanfälligkeit
5. Blutveränderungen (s. u.)

In den Blutuntersuchungen können sich folgende Veränderungen finden:

• Anämie
• Leukopenie oder auch Leukozytose (durch Lymphomzellen im Blut)
• Thrombopenie
• Entzündungszeichen (Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht, alpha2-Globuline und Fibrinogen erhöht)
• Eisen erniedrigt, Ferritin erhöht
• bei B-Zell-Lymphomen (Plasmozytom, Morbus Waldenström) u. U. monoklonale Gammopathie
• häufig Antikörpermangelsyndrom
• charakteristische Veränderungen von bestimmten Serumparametern:
  • Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht (bei schnell wachsenden NHLs oder großer NHL-Tumormasse) oder bei begleitender hämolytischer Anämie
  • beta2-Mikroglobulin erhöht (Tumormarker für Lymphomerkrankungen)

Diagnose

Bild 1. Computertomographie des Halses bei hoch-malignem Non-Hodgkin-Lymphom der Halslymphknoten (rekonstruierter Sagittalschnitt).

Bild 2. Computertomographie des Halses bei hoch-malignem Non-Hodgkin-Lymphom der Halslymphknoten (Transversalschnitt mit Kontrastmittel).

Bild 3. Sonographie des Halses bei hoch-malignem Non-Hodgkin-Lymphom der Halslymphknoten (Transversalschnitt mit farbkodierter Duplexsonographie.

Die Diagnose wird histologisch anhand der Biopsie eines betroffenen Lymphknotens gestellt. Neben der histomorphologischen Beurteilung werden spezielle Färbetechniken angewandt, um das gewonnene Biopsiematerial genau klassifizieren zu können. Die derzeit gültige WHO-Klassifikation hat die früher verwendete Kiel- bzw. REAL-Klassifikationen weitestgehend abgelöst.

Für die genaue Stadieneinteilung sind weitere Untersuchungen notwendig:

1. Röntgen Thorax
2. Sonographie des Bauchraums
3. CT von Hals, Thorax und Abdomen
4. Knochenmarkpunktion zur Gewinnung der Knochenmarkhistologie und Ausschluss eines Knochenmarkbefalls

Eine genaue Klassifizierung und Stadieneinteilung ist für eine gezielte Therapie unerlässlich.

Stadieneinteilung

Weltweit ist heute die Stadieneinteilung nach Ann Arbor, die 1971 in Ann Arbor, Michigan entwickelt wurde, in Gebrauch.

• Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion ober- oder unterhalb des Zwerchfells
• Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen ober- oder unterhalb des Zwerchfells
• Stadium III: Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells
• Stadium IV: Befall von nicht primär lymphatischen Organen (z. B. Leber, Knochenmark)

Zusatz A = keine Allgemeinsymptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), B = mit Allgemeinsymptomen, S = mit Milzbefall (die Milz wird in dieser Stadieneinteilung wie ein Lymphknoten behandelt), E = Befall außerhalb von Lymphknoten und Milz.

Therapie

Einige NHLs können mittlerweile kurativ, d. h. mit Aussicht auf komplette Heilung behandelt werden. Die Heilungschancen hängen aber von vielen verschiedenen Faktoren ab, z. B. dem Typ des Lymphoms, dem Alter des Patienten, dem Stadium des Lymphoms (es erscheint einleuchtend, dass ein nur wenig ausgebreitetes Lymphom bessere Behandlungschancen bietet als ein schon generalisiertes), den Begleiterkrankungen des Patienten, etc. Als ganz groben Grundsatz kann man festhalten, dass hochmaligne (= schnell wachsende, aggressive) Lymphome sich gut chemotherapeutisch behandeln lassen und auch komplett geheilt werden können, während niedrig maligne (= langsam wachsende) Lymphome sich mit konventioneller Strahlentherapie/Chemotherapie i. d. R. nicht komplett heilen (aber häufig trotzdem gut behandeln) lassen. Der Grund für diese zunächst paradox erscheinende Tatsache liegt darin, dass hochmaligne Lymphome zwar sehr schnell wachsen, aber gerade dadurch sehr empfindlich gegenüber Behandlungsmodalitäten sind, die sich gegen schnell teilende Zellen richten (Chemotherapie, Strahlentherapie). Bei niedrigmalignen Lymphomen sind die Lymphomzellen deutlich weniger empfindlich gegenüber Chemo-/Strahlentherapie und i. d. R. überlebt immer ein gewisser Anteil der Zellen die Behandlung.

Eine Therapie sollte immer im Rahmen von medizinischen Studien durchgeführt werden, darüber hinaus in Krankenhäusern, die an die entsprechenden Studienzentralen angebunden sind.

Die Therapie richtet sich u.a. nach dem Ann-Arbor-Stadium der Erkrankung. Generell ist zu sagen, dass die Bestrahlung nur in lokalisierten Stadien in kurativer Absicht sinnvoll ist. Bei niedrigmalignen NHLs in höheren Stadien (ab Stadium II) hat die Chemotherapie meist nur palliativen Charakter, d.h. eine komplette Heilung ist damit nicht mehr möglich. Die Wahl des Chemotherapieschemas hängt natürlich auch von den Begleiterkrankungen des Patienten ab. Therapieschema der ersten Wahl bei hochmalignen NHL ist meist das CHOP-Schema. Hierbei werden die Medikamente Cyclophosphamid (=C), Doxorubicin (Hydroxidaunorubicin = H), Vincristin (Oncovin = O) sowie Prednisolon (=P) als Kombinationschemotherapie eingesetzt. Zunehmend werden monoklonale Antikörper zusätzlich zur Chemotherapie eingesetzt (bei B-NHL der Anti-CD20-Antikörper Rituximab => R-CHOP oder in Form einer Radioimmuntherapie Ibritumomab-Tiuxetan), da sich gezeigt hat, dass sie die Prognose sowohl bei hoch- als auch bei niedrigmalignen NHLs verbessern. Es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass bei B-NHL nach Abschluss der Primärbehandlung eine anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab die Langzeitergebnisse verbessern helfen kann.

Notwendigkeit einer einheitlichen Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome

Schon seit längerem war den klinisch tätigen Medizinern und auch den Hämatopathologen klar, dass es sich bei den NHLs um eine sehr uneinheitliche Gruppe von Erkrankungen handelt. Es wurden daher Anstrengungen unternommen, die NHLs weiter zu klassifizieren. Eine einheitliche Klassifikation war aus verschiedenen Gesichtspunkten notwendig: ohne klar definierte Begriffe und Krankeitsentitäten war es schier unmöglich, die Ergebnisse von Therapiestudien und von grundlagenmedizinischen Forschungen miteinander zu vergleichen. Die Erforschung der Krankheitsursachen und der optimalen Behandlungsmöglichkeiten war dadurch sehr erschwert.

Die ersten wirkliche brauchbaren Klassifikationen waren:

Kiel-Klassifikation

Die Kiel-Klassifikation hat Ihren Namen von der Universität Kiel erhalten, an der sie vom deutschen Hämatopathologen Prof. Karl Lennert 1969 entworfen und 1973/74 publiziert wurde. 1988 wurde die Kiel-Klassifikation überarbeitet. Die Kiel-Klassifikation teilt die NHLs aufgrund von mikroskopisch-morphologischen, enzymzytochemischen und immunologischen Eigenschaften ein. Zudem wurden klinische Erfahrungen (eher bösartiger schneller oder eher gutartiger langsamer Verlauf) berücksichtigt. Lennert und seine Mitarbeiter differenzierten die Lymphome in niedrig-maligne und hoch-maligne. Diese Unterteilung basierte auf der Zellgröße. Die niedrig malignen Lymphome bestanden aus zytischen (eher reifen) und einem kleineren Anteil von blastischen (sehr unreifen) Zellen, wohingegen hoch maligne Lymphome überwiegend aus blastischen Zellen bestanden.

Die Kiel-Klassifikation wurde zur verbindlichen Klassifikation für die malignen Lymphome in Deutschland und erfuhr weite Verbreitung in ganz Europa. Im Laufe der Jahre zeigten sich jedoch auch Nachteile:

• in der originalen Klassifikation von 1974 waren die "primär extranodalen Lymphome", d. h. die Lymphome, die primär außerhalb von Lymphknoten entstehen (z.B. die sogenannten MALT-Lymphome), nicht berücksichtigt,
• die Einteilung in "zytische" niedrig maligne Lymphome und "blastische" hoch maligne Lymphome korrelierte nicht immer mit dem klinischen Verlauf. So zeigte z. B. das zentrozytische Lymphom (das später sogenannte Mantelzelllymphom) häufig einen ungünstigen klinischen Verlauf, obwohl es durch die Kiel-Klassifikation als "niedrig-maligne" klassifiziert wurde.
• viele spezielle in den folgenden Jahren erst erkannte bzw. entdeckte Lymphom-Erkrankungen waren in der originalen Kiel-Klassifikation noch nicht enthalten. 1988 erfolgte deswegen eine größere Überarbeitung der Kiel-Klassifikation.

Kiel-Klassifikation nach den Überarbeitungen 1988 und 1992: niedrig-maligne NHL

Kiel-Klassifikation nach den Überarbeitungen 1988 und 1992: hoch-maligne NHL

Die sogenannte Working formulation

1992 wurde in den U.S.A. eine Initiative ins Leben gerufen, die das Ziel hatte, die bisherigen unterschiedlichen Klassifikationsschemata zu vereinheitlichen. Die daraus resultierende Working Formulation of Non-Hodgkin's Lymphoma for Clinical Usage, oder kurz Working Formulation (WF) wurde für die nächsten Jahre in den U.S.A. das verbindliche Klassifikationsschema für die NHLs.

WHO-Klassifikation der malignen Lymphome

Die WHO-Klassifikation der NHLs durch eine Expertengruppe der Weltgesundheitsorganisation ist die z.Zt. modernste und weitgehend akzeptierte Klassifikation der NHL, so dass man sich möglichst auf sie beziehen sollte. Ältere Klassifikationschemata sind aber immer noch im Gebrauch. Die Klassifikation der NHLs befindet sich aber weiter im Fluss. Auch die WHO-Klassifikation wird in der Zukunft noch Überarbeitungen erfahren, da immer neuere und detailliertere Erkenntnisse über die Biologie und Pathophysiologie der NHLs gewonnen werden.

Die WHO-Klassifikation klassifiziert (wie auch schon die R.E.A.L.-Klassifikation) die NHLs nach zytomorphologischen, immunologischen und genetischen Merkmalen.

Vorläufer-B-Zell-Lymphome

• Vorläufer-B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie

Reife-B-Zell-Lymphome

• B-CLL / kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
• Haarzell-Leukämie
• Plasmozytom
• Extranodales MALT-Lymphom
• Mantelzell-Lymphom
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
• Burkitt Lymphom / Leukämie

Vorläufer-T-Zell-Lymphome

• Vorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie

Reife-T-Zell-Lymphome

• Mycosis fungoides / Sézary Syndrom
• Peripheres T-Zell Lymphom
• NK-Zell Leukämie
• Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom
• Anaplastisches großzelliges Lymphom, T-/Null-Zell-Typ

Selbsthilfegruppen

• LYMPHOM–KOALITION Verbund von Lymphom-Selbsthilfegruppen
• Non-Hodgkin-Lymphome Hilfe e.V, Selbsthilfeorganisation Nordrhein-Westfalen
• Leukämie- und Lymphom-Hilfe Freiburg
• InfoNet in der Schweiz für Lymphombetroffene
• Lymhom Kontakt- und Selbsthilfegruppe Österreich
• Leukämie- und Lymphom SHG Ostwestfalen

Weblinks

• Lymphom-net unterstützt Menschen mit Non-Hodgkin-Lymphom
• Patienteninformationen des Kompetenznetzes "Maligne Lymphome" und Suche nach Behandlungszentren für hochmaligne und niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome
• WHO/REAL Classification
• Patienteninformationen über NHL im Kindesalter

Literatur

Literatur zur den verschiedenen Klassifikationen

Literatur zur Kiel-Klassifikation

• Lennert K, Feller A. Histopathology of Non-Hodgkin's Lymphomas, 2nd ed. New York, Springer Verlag 1992
• Lennert K, Mohri N, Stein H, Kaiserling E. The histopathology of malignant lymphoma. Br J Haematol 1975a;31(Suppl):193-203.
• Lennert K, Stein H, Kaiserling E. Cytological and functional criteria for the classification of malignant lymphomata. Br J Cancer 1975b;31(Suppl 2):29-43. PubMed:52366

Literatur zur Rappaport-Klassifikation

• Rappaport H. Malignant lymphomas: nomenclature and classification. Tumors of the hematopoietic system. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1966; 6:97-161

Literatur zur Lukes & Collins-Klassifikation

• Lukes RJ, Collins RD. New approaches to the classification of the lymphomata. Br J Cancer. 1975 Mar;31 Suppl 2:1-28. PubMed:1101914
• Lukes RJ, Collins RD. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer. 1974 Oct;34(4 Suppl):suppl:1488-503 PubMed:4608683

Literatur zur Working Formulation

• The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. National Cancer Institute sponsored study of classification of non-Hodgkin's lymphomas. Summary and description of a Working Formulation for clinical usage. Cancer 1982;49:2112-2135. PubMed:6896167

Literatur zur R.E.A.L.-Klassifikation

• Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, De Wolf-Peeters C, Falini B, Gatter KC, Grogan TM, Isaacson PG, Knowles DM, Mason DY, Müller-Hermelink H-K, Pileri SA, Piris MA, Ralfkiaer E, Warnke RA. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 ;84(5):1361-92. PubMed 8068936

Literatur zur WHO-Klassifikation

• Jaffe E, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (eds.): Pathology and Genetics of Tumours of Haemopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2001
• Stein H.: Die neue WHO-Klassifikation der malignen Lymphome. Der Pathologe. 2000; 21(2):101-105